Cardiocentro Report

Responsabile tecnico: Lucia Turchetto

Al Cardiocentro Ticino di Lugano è operativa dal 2008 una “Cell Factory”, cioè una struttura specializzata nella preparazione di prodotti medicinali per Terapie Avanzate (definiti “ATMP”, Advanced Therapy Medicinal Products), autorizzata da Swissmedic ad operare in accordo al sistema di qualità GMP (Good Manufacturing Practices).
Gli ATMP, e i loro equivalenti “Transplant Products” per la legislazione svizzera, sono i prodotti di terapia genica, di terapia cellulare somatica e di ingegneria tessutale ovvero tutti quei prodotti cellulari somministrati agli esseri umani con lo scopo di rigenerare, riparare o sostituire un tessuto; sono costituiti da cellule o tessuti estensivamente manipolati oppure destinati ad essere utilizzati per una funzione essenziale diversa da quella svolta nel sito anatomico di prelievo (uso non omologo).
Dal 2007 Swissmedic ha esteso il concetto di farmaco anche a questa categoria di prodotti e pertanto la legge impone che siano prodotti con lo stesso sistema di qualità previsto per l’industria farmaceutica ovvero le “GMP”.
La manipolazione delle cellule avviene nel reparto di Produzione GMP, in locali a contaminazione microbiologica controllata, le “camere bianche”: di recente ristrutturate ora sono costituite da 3 locali indipendenti che possono permettere la preparazione di 12 lotti in parallelo.
Parallelamente ai laboratori produttivi la Cell Factory è dotata di un reparto di Controllo Qualità - operante in accordo allo stesso sistema di qualità - che ha lo scopo di eseguire le analisi sul prodotto cellulare per verificarne la conformità con quanto definito nel dossier di autorizzazione depositato all’autorità regolatoria. Il reparto di controllo qualità è dotato di 3 laboratori (Microbiologia, Biologia Cellulare e Biologia Molecolare).
È inoltre presente un locale dedicato alla criopreservazione dei prodotti cellulari o dei relativi derivati, dotato di congelatori a – 80°C e di attrezzature qualificate e certificate per la conservazione di cellule in vapori di azoto liquido.
Il reparto di Assicurazione Qualità ha il compito di supervisionare il sistema qualità e verificarne l’ottemperanza alle normative.
Parallelamente all’attività di produzione nella Cell Factory viene anche svolta attività di Ricerca e Sviluppo. In questo reparto, a partire da potenziali prodotti proposti dalla Ricerca di Base e testati sugli animali, vengono individuate, sviluppate e validate metodiche di produzione e di controllo qualità “clinical grade”, ovvero consone ad un utilizzo sull’uomo.

Attività 2014-2015

A gennaio 2014 Swissmedic ha autorizzato la conduzione dello studio clinico CIRCULATE (infusione di cellule MNC autologhe da midollo osseo, per il trattamento di pazienti affetti da Arteropatia Periferica degli Arti_PAD/ studio monocentrico di fase I) condotto in collaborazione con l’Ente Ospedaliero Cantonale (Sponsor dello studio).

Il ruolo della Cell Factory è stato quello di ottimizzare il processo di produzione al fine di ottenere un prodotto cellulare più puro e funzionale rispetto a quello utilizzato per precedenti sperimentazioni e di sviluppare e validare alcuni saggi volti all’identificazione, enumerazione e caratterizzazione funzionale di tutte le tipologie di cellule staminali presenti nel midollo osseo.

Nel 2014 si è conclusa la fase I dello Studio METHOD (infusione di cellule mononucleate autologhe da midollo osseo per il trattamento di pazienti con patologia coronarica cronica). In questo studio, alla metodica di infusione intracoronarica è stata associata una nuova modalità di infusione intramiocardica, effettuata tramite un catetere video guidato in grado di identificare le zone del miocardio danneggiate e pertanto da trattare. Sono stati trattati 9 dei 10 pazienti inclusi.

Nel corso dell’anno 2014 la Cell Factory ha ottenuto anche la certificazione dall’azienda t2cure di Francoforte ad operare in qualità di Cell Processing Center nell’ambito del Consorzio Europeo BAMI che, attraverso lo sponsor Queen Mary and Westfield College (Università di Londra), conduce e finanzia una sperimentazione clinica internazionale di fase III (Trial BAMI). Questo trial (3000 pazienti totali) si prefigge di verificare l’efficacia del trattamento di cellule mononucleate derivate da midollo osseo autologo nei pazienti colpiti da infarto acuto del miocardio.

Nel 2014 si è concluso l’allestimento della banca di cellule stroma-vascolari da tessuto adiposo: la metodica di produzione GMP di tali cellule permette un utilizzo futuro di queste cellule in ambito farmaceutico. Il servizio è attivo dall’anno 2015.

Sul fronte della ricerca applicata, nel biennio 2014-2015, la Cell Factory, in collaborazione con l’Università di Pavia, è stata impegnata in un progetto volto allo studio del meccanismo paracrino di cellule mesenchimali staminali (MSC) derivate da midollo osseo di pazienti affetti da insufficienza cardiaca cronica. La funzionalità delle MSC nei pazienti cardiopatici è stata confrontata con una popolazione di controllo con lo scopo di capire se e in quali pazienti questa tipologia di cellule possa essere utilizzata per future sperimentazioni cliniche. Sono stati valutati 34 pazienti.

La Cell Factory si è inoltre focalizzata sullo sviluppo di metodologie per la produzione ed il controllo qualità secondo GMP (Good Manufacturing Practice) di esosomi derivati da cellule progenitrici cardiache (CPC), di cui il laboratorio di Cardiologia Molecolare e Cellulare ha recentemente dimostrato l’effetto terapeutico in un modello pre-clinico di infarto miocardico (Barile et al. Cardiovasc Res 2014). In vista dell’applicazione clinica nell’uomo, nel biennio 2014-2015 sono stati sviluppati processi per l’isolamento ed espansione di CPC in terreno privo di componenti di origine animale, garantendo il mantenimento delle loro caratteristiche in termini di morfologia, espressione di marcatori e capacità di rilasciare esosomi funzionali. È stato effettuato lo scale-up del processo di produzione di esosomi (da 10-15 mL ad 1 L di medium condizionato da CPC) e sono stati identificati i parametri critici per il controllo qualità sia delle CPC che degli esosomi.

Nel 2014 inoltre la CF ha sviluppato un progetto per una radicale e innovativa ristrutturazione della camera bianca che si è concluso nel 2015 con l’ottenimento dell’autorizzazione da parte di Swissmedic. La nuova struttura permette di poter produrre molti lotti simultaneamente anche nel caso di produzioni che prevedano colture cellulari di lunga durata.